賈永旭教授：MDT助力CRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療，瑞戈非尼多靶點(diǎn)作用為聯(lián)合治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)
賈永旭 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
副主任醫(yī)師, 醫(yī)學(xué)博士, 碩士生導(dǎo)師
香港大學(xué)訪問學(xué)者
中華醫(yī)學(xué)會(huì)河南省醫(yī)學(xué)分會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青委會(huì)副主任委員
河南省醫(yī)學(xué)會(huì)分子靶向治療青年委員會(huì)委員
河南省醫(yī)學(xué)會(huì)化療委員會(huì)委員
河南省醫(yī)學(xué)會(huì)急危重癥委員會(huì)委員
肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌（CRC）常見且特殊的臨床亞型。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）會(huì)診中CRC肝轉(zhuǎn)移患者占比較高，約73.4%。肝轉(zhuǎn)移患者雖能在MDT會(huì)診中獲得生存獲益，但預(yù)后普遍較差，中位生存期僅17個(gè)月。對(duì)于可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移可直接施行結(jié)直腸及肝轉(zhuǎn)移病灶的聯(lián)合切除；若不可切除則需進(jìn)一步行分層評(píng)估，其中約24%患者為潛在可切除，這部分患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后可獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，盡管轉(zhuǎn)化治療可延長潛在可切除患者總生存期（OS），但其5年生存率仍有待提高。而不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者其5年生存率僅6%-10%左右。因此，CRC肝轉(zhuǎn)移患者治療難點(diǎn)在于如何通過MDT會(huì)診使患者成功獲得轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)，最終延長患者OS。
隨著治療手段和藥物品種日益豐富，CRC患者OS逐漸延長，多線患者治療的比例在逐漸增加。指南推薦CRC肝轉(zhuǎn)移患者的三線治療方案為多靶點(diǎn)靶向藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼等。瑞戈非尼可阻斷VEGF及其旁路EGF、FGF、PDGF通路，從而抑制腫瘤血管生成、控制腫瘤細(xì)胞生長；同時(shí)，瑞戈非尼可通過阻斷TIE-2和CSF-1R改善腫瘤免疫微環(huán)境。臨床上對(duì)于MSS型CRC患者給予的關(guān)注度更高，因?yàn)榇诵蛣e患者占比較高且對(duì)免疫治療的效果欠佳。MSS型病灶中PD-L1的表達(dá)較低、腫瘤突變負(fù)荷較低、腫瘤微環(huán)境為免疫沙漠或免疫豁免型，但VEGF的表達(dá)較高。瑞戈非尼可改善MSS型患者腫瘤免疫微環(huán)境，為免疫治療打開局面，增加免疫細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)腫瘤血管正?；?。
瑞戈非尼的多通路阻斷提高了抗腫瘤治療療效，多作用靶點(diǎn)為瑞戈非尼后續(xù)的聯(lián)合治療奠定了良好的理論基礎(chǔ)。瑞戈非尼與免疫及化療藥物聯(lián)合均具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合治療可提高縮瘤率并降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。此外，瑞戈非尼還可聯(lián)合其他局部治療方式，包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、肝動(dòng)脈灌注化療等。
陳永順教授：尋求耐受性與療效最佳平衡，瑞戈非尼多靶點(diǎn)改變CRC治療格局
陳永順 教授
腫瘤學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師
武漢大學(xué)博士生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師
武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤四科主任，腫瘤中心副主任
澳洲Peter MacCallum Cancer Center博士后
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)食管癌專家組委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)全國青年委員
中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)腫瘤分子靶向治療專委會(huì)委員
中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腫瘤放射診療專委會(huì)委員
華人腫瘤放射治療協(xié)作組食管癌工作委員會(huì)委員
湖北省臨床腫瘤學(xué)會(huì)精準(zhǔn)放療專家委員會(huì)主任委員
湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)會(huì)副主任委員
湖北省抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
晚期CRC三線治療已獲指南推薦的藥物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102。其中，瑞戈非尼是晚期CRC三線治療中應(yīng)用最早且研究數(shù)據(jù)最多的一個(gè)治療方案。周愛萍教授團(tuán)隊(duì)的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示瑞戈非尼120mg劑量組患者獲益最佳，OS達(dá)14個(gè)月-16.7個(gè)月，針對(duì)該數(shù)據(jù)可以從耐受性和依從性兩個(gè)方面進(jìn)行探討。首先，瑞戈非尼上市前臨床試驗(yàn)推薦用藥劑量160mg，連續(xù)使用三周后停藥一周。由于臨床試驗(yàn)中入組的患者均為嚴(yán)格篩選，而真實(shí)世界中所面對(duì)的患者情況更為復(fù)雜，因此在臨床實(shí)踐中能夠使用160mg劑量瑞戈非尼的患者較少。而且東方人群體質(zhì)與西方人群存在差別，很多患者160mg劑量下由于明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)如手足綜合征、消化道反應(yīng)等無法繼續(xù)用藥治療。因此，臨床中常采用從低劑量80mg起始，逐漸加量的用藥方式。120mg劑量下，患者可達(dá)到藥物耐受性與療效的最佳平衡。其次，瑞戈非尼為口服用藥，在耐受性好的前提下，患者居家旅行用藥均不會(huì)受到明顯影響，服藥依從性更佳，從而進(jìn)一步提高療效。
既往CRC三線治療所采用的方式主要為化療或聯(lián)合化療用藥，瑞戈非尼于2017年在我國上市，2018年即進(jìn)入我國醫(yī)保目錄，改變了CRC三線治療的格局。其主要優(yōu)勢(shì)如下：瑞戈非尼為小分子多靶點(diǎn)TKI，具有抗血管生成的作用，對(duì)腫瘤生長起到明顯抑制作用；CRC患者一二線治療后不論體能狀態(tài)如何，都能從瑞戈非尼單藥或聯(lián)合治療中獲益；瑞戈非尼具有改善腫瘤免疫微環(huán)境的作用，可與免疫藥物聯(lián)合起到增效作用；瑞戈非尼的Chemo-break策略為患者提供了化療后體能恢復(fù)的緩沖時(shí)間，給后續(xù)化療再挑戰(zhàn)提供了更多選擇。
孫建國教授：局部聯(lián)合系統(tǒng)治療再添獲益，跨線治療應(yīng)綜合評(píng)判當(dāng)換則換
孫建國 教授
陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所副所長,腫瘤科副主任
教授，主任醫(yī)師，腫瘤學(xué)博導(dǎo)，生物醫(yī)學(xué)工程博導(dǎo)
斯坦福大學(xué)放射生物學(xué)訪問學(xué)者
國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席專家、軍隊(duì)一類津貼和重慶市英才計(jì)劃獲得者
中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員
CSCO患者教育專委會(huì)常委兼秘書長
CSCO免疫治療專委會(huì)委員
重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤免疫治療專委會(huì)主任委員
國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)，國家自然基金6項(xiàng)
軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、重慶市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)
主編專著2部，副主編5部，SCI論文70余篇，國家發(fā)明專利3項(xiàng)
主研放射-免疫治療、數(shù)字醫(yī)學(xué)，2020進(jìn)入全國肺癌專家100強(qiáng)榜單
CRC肝轉(zhuǎn)移的治療主要存在以下難點(diǎn)：CRC肝轉(zhuǎn)移往往需要MDT會(huì)診，由腫瘤內(nèi)科、放療科、普外科、肝病科、放射科、病理科等多學(xué)科綜合考量并作出最終治療決策，多學(xué)科協(xié)作是難點(diǎn)之一；第二個(gè)難點(diǎn)是需要評(píng)估患者肝轉(zhuǎn)移病灶的可切除性，并根據(jù)可切、潛在可切、不可切等不同情況決定最終的治療方案；第三個(gè)難點(diǎn)是藥物治療的選擇和用藥順序，并與患者基因突變等各種臨床因素進(jìn)行有機(jī)組合；不同醫(yī)療中心的技術(shù)力量、主觀判斷標(biāo)準(zhǔn)不同是第四個(gè)難點(diǎn)。
局部治療是CRC，尤其是CRC伴肝轉(zhuǎn)移患者非常重要的治療手段之一。局部病變不可控或明顯影響生存時(shí)間，均是患者接受局部治療的指征。局部治療方式包括手術(shù)治療、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞（灌注化療）、粒子植入內(nèi)照射、立體定向放療等。以上局部治療手段均可與全身系統(tǒng)用藥進(jìn)行組合，形成聯(lián)合治療模式。其中，全身系統(tǒng)用藥也包括小分子TKI類藥物，如瑞戈非尼、呋喹替尼，其口服的給藥方式有效提高患者治療依從性，且該類藥物在CRC三線及后線治療中有較好的臨床研究數(shù)據(jù)，可有效延長晚期CRC患者生存時(shí)間。局部治療與TKI口服聯(lián)合用藥，在CRC后線治療中占有重要的價(jià)值和地位，為患者預(yù)后再添福音。
CRC患者二線跨三線治療中，藥盡其用和當(dāng)換則換是兩個(gè)非常重要的理念。在跨線轉(zhuǎn)換治療中，影像學(xué)評(píng)價(jià)是換藥的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，還可根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平升高、癥狀加重、生活質(zhì)量下降等進(jìn)行綜合考量，對(duì)患者作出針對(duì)性的評(píng)判以確定最終的用藥方案。
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